摘要：药物化学是高职药学专业开设的专业课程，课程理论知识涵盖范围广，专业性强，学生学习难度大，配合度低。该文从教学内容、教学实践与考核方式这3个方面对课程进行教学实践探索，采用教学做一体化、案例教学、实践操作等教学方法，探索新的考核方式，有效提高了学生的学习兴趣和配合程度，进一步提升了教学质量，以期为业界提供参考。
关键词：药物化学；高职；教学实践；教学质量
“药物化学”是利用化学的概念和方法发现确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式和作用机理的一门学科，是药学领域中重要的专业课程。随着国际化进程日益加快，我国药物化学相关企业从原料药加工型企业转变为自主品牌创新型企业，从跟做仿制药到率先研发全新药物骨架、全新靶点的一类新药，制药企业已经全面与国际市场接轨[1]。在此背景下，我国制药产业不仅需要大量普通的劳动密集型人才，更需要有自主开拓精神和创业能力的新型高端制药人才，形成拥有自主知识产权、高附加值的药物品牌。变革人才培养方案、供应和使用机制，可能是解决这一问题的关键[2-3]。因此，根据药物产业结构调整需要，培养对口的药学人才，是我国药学发展实现突破的根本保障。在国家倡导的产学研背景下，不同层次的本科院校根据自身情况，设置了不同形式的人才培养方案。由于历史问题，我国目前的药物化学办学层次模糊、职能重复，致使在产学研型药物化学人才在培养方面，大多数职业院校仍然处于摸索尝试阶段，改革方向不明。因此，根据我国职业教育的发展方向和制药产业结构调整的需要，进一步明确药学专业学生药物化学教育的发展方向，构建“产学研”的药物化学人才培养模式显得非常重要。高等职业教育应注重学生实践能力的培养，尤其是重点培养学生创新创业与就业择业能力。因此，“产教融合、校企一体”已成为一条新的高职教育发展之路，也将成为高职教育的一个鲜明特色。目前，江苏医药职业学院已经成功获批“江苏省药物一致性评价工程研究中心”，该平台的建设将有助于增强服务地方经济、加速融入长三角产业链的能力。尤为重要的是依托该平台，该校与南京菲力康生物医药有限公司建立了课题合作关系，双方共同建设“校企实验室”，利于学生直接与企业接触，为学生提供了良好的生产实践基地。依托“江苏省药物一致性评价工程研究中心”和“校企实验室”积极与企业开展合作，有助于推进该校药物化学专业教学模式与人才培养模式的创新改革。
1整合教学内容，注重教学实践
江苏医药职业学院在一年级下学期开展《有机化学》的系统教学，学生已经具备了初步的有机化学基础知识，但是《药物化学》是有机化学知识的进一步拓展和应用，从学生具体的学情出发，该课程教师将实践项目与教学内容进行了调整，简化了药物化学中理论性强的知识点，以减少课程教学中的难点。根据市场调研和市场药物需求状况，每章着重挑选3~5个重点药物进行详细讲解，将重点讲解的药物与教学实践进行整合重组，冷门药物进行简单介绍。例如：循环系统药物章节，教师选取抗血压类药物为教学重点，详细介绍卡托普利、替米沙坦、氢氯噻嗪等常见抗高血压药物，而缬沙坦、依那普利、呋塞米等药物进行简单介绍，以减少学生学习压力。
2革新教学方法，增设实践教学
考虑到药物化学课程实验课程较少，导致学生对所学知识主要停留在书本层面，缺乏详细深入认识的问题。针对上述问题，该院药物化学课程进行试探性改革，安排了一半的时间进行实践教学，将书本知识与企业课题进行深入融合，保证学生对常规的药物化学操作有一定的认识，同时培养学生创新创业与就业择业能力。
2.1教学做一体化
教师教学内容与学生学、做结合在一起进行一体化教学，不仅可以将理论知识与学情有机结合，还可以有效提高学生的实验操作技巧，增加学生的学习热情，因此特别适用于药物化学这类实践性强的课程教学。在该课程的教学中，教师合理利用书本知识与企业生产具体实践，设计教学实践环节。例如：抗高血压药物替米沙坦，是目前市场上销售份额较大的药物，南京菲力康生物医药科技有限公司与该院进行横向课题合作，进行替米沙坦关键中间体3-甲基-4硝基苯甲酸的工艺研究，相关教师结合课本知识设计了教学实践环节，在课堂上根据学生的有机化学知识，简单讲解替米沙坦的基本合成路线[4-6]，拆解出关键中间体3-甲基-4-硝基苯甲酸和合成原料，详情见图1。根据药物化学中出现的具体药物，教师进行教学实践设计，向学生进行实验讲解，然后利用4个课时进行合成实践。
2.2案例法教学
2.2.1替米沙坦合成教学实践利用替米沙坦的案例进行具体实践教学，该教学方法有助于激发学生的药物化学学习兴趣，增强学生的动手能力，活跃课堂气氛，因此该课程教师通过案例法教学，以企业具体生产需求为切入点，系统介绍相关理论知识，给学生留下了深刻的记忆。在具体教学实践中教师做了如下安排：将学生随机分为6个小组，每小组由4~6名学生和1位实验老师组成，首先老师进行实验演示，并且进行实验细节的详细讲解，然后学生进行实验操作，详情见图2。具体实验操作：在250mL三口烧瓶中加入3.7g2,4-二甲基硝基苯，0.4g催化剂，120mL水，升温至95℃，分批加入8.5gKMnO4，搅拌反应1h，过滤，滤液调节pH值至3，析出沉淀，过滤后得到3-甲基-4-硝基苯甲酸。2.2.2沙坦联苯合成教学实践沙坦联苯是沙坦类药物的关键中间体，目前，多家企业具有沙坦联苯的生产线路，让学生提前了解企业需求有助于提高学生的学习积极性，为此老师设计了沙坦联苯合成实验，具体见图3。具体操作：在4.2mmol的4-甲基苯硼酸，4mmol的邻氯苯腈，8mmol碳酸钾，12mL水和12mL聚乙二醇400，加入2mol%的氯化钯，反应4h，反应结束后加入4mL饱和食盐水，然后加入乙酸乙酯进行萃取，倒入100mL分液漏斗中，摇晃萃取，静置1min，将上层有机溶剂保留，下层的水继续加入到分液漏斗中，再次加入乙酸乙酯萃取，重复操作3次，将所有的乙酸乙酯收集到三口瓶中，加入无水硫酸钠干燥。准备滤纸和抽滤瓶，将抽滤瓶连接到真空水泵上，然后将三口瓶中的有机溶剂倒入放有滤纸的漏斗上，过滤无水硫酸钠，收集滤液。将滤液旋干，然后用稀盐酸调pH=2，加入乙酸乙酯，静置分层，有机层分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤2次，用分液漏斗静置分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，然后进行过滤，将滤液再次旋干，得到沙坦联苯粗产品。向粗产品中加入无水乙醇，加热至80℃，冷却到室温，会缓慢析出白色固体沙坦联苯，过滤白色固体，滤液再次旋干，得到淡黄色产品，再加入石油醚进行洗涤，分出底层少量的黄色油状物，剩余石油醚旋干后得到白色固体沙坦联苯，该方法的总收率达到60%。2.2.3抗病毒药阿德福韦酯的合成教学实践世界权威药物阿德福韦酯是的抗乙肝病毒的重要药物之一，具有广谱抗病毒作用，例如乙型肝炎病毒（HBV）、人体免疫缺陷病毒（HIV）和疱疹病毒等。在治疗乙型肝炎病毒方面，阿德福韦酯相比与其他抗病毒药物，具有对临床上所有的乙型肝炎病毒均有效的特点，对阿德福韦抗药的变异株目前还没有被发现，因此实现阿德福韦酯的高效合成，具有很大的临床应用价值，目前主要以9-[2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基]腺嘌呤为起始原料设计合成路线[7]。目前，多数企业都希望以最低的生产成本，收到高的产率和纯度，因此该专业根据企业的需求，开展了学生的操作合成能力实践教学。该校相关人员向企业咨询以后得到了企业的技术支持，按照企业生产工艺进行了实验设计（见图4）。该工艺中涉及的主要原材料和反应试剂获取途径多，酯化以后的副产物，三甲基氯硅烷可以被回收，充当下次反应所需的原料进行循环使用，反应条件温和，反应操作简便，利用连续萃取技术，避免进行柱层析，合成制备的产品纯度高。学生如果能够掌握此工艺，将提高合成技能，节约社会培训成本，为工作积累了宝贵的合成经验。第一步：酰化及硅烷化反应。向100mL双口反应瓶中依此加入二氯甲烷40g、9-[2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基]腺嘌呤6g、三甲基氯硅烷14g，温度控制在5℃~10℃之间，滴加三乙胺2g，然后反应30min，再缓慢加入醋酐10g，保持温度不变，反应1h，随后将反应温度升至50℃，让溶剂处于回流状态，反应3h，终止反应，得到酰化产物。第二步：酯化反应。取100mL双口反应瓶，加入第一步的酰化产物，然后加入溶剂N-甲基吡咯烷酮10mL溶解酰化产物，然后缓慢加入三乙胺3.5mL，室温下滴加特戊酸氯甲酯6g，将反应温度控制在50℃~60℃之间，反应3h，缓慢降至室温后，加入乙酸乙酯50mL进行稀释，加水20mL，磁力搅拌10min，静止10min，用分液漏斗进行分液，除去水层，乙酸乙酯层收集，然后加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后浓缩即得到酯化产物。第三步：水解反应。向双口反应瓶中加入四氢呋喃溶液40mL，溶解酯化产物，然后加入水10mL，将反应温度控制在5℃~10℃，缓慢加入30%的双氧水15mL,然后加入0.5mol/L的氢氧化锂溶液15mL，保持反应温度不变，反应30min，控制pH为8，滴加完毕后继续反应30min。将温度升高到30℃，继续反应2h。滴加50%亚硫酸钠溶液10mL,加入乙酸乙酯40mL萃取，搅拌30min，静止30min，用分液漏斗除去水层，乙酸乙酯层收集，冷却降温，析出产物即为阿德福韦酯。企业提供的这项工艺反应原料、反应试剂简单易得，酯化反应所产生的副产物三甲基氯硅烷可以循环使用，节约了生产成本。工艺整体反应条件温和，操作简便，充分发挥连续萃取的技术优势，避免使用柱层析分离，产品纯度高，市场竞争力强。学生如果能够熟悉、掌握合成技术，将有利于提高自身择业优势。2.2.4中枢兴奋药颜色洛贝林的制备实践盐酸洛贝林称为山梗菜碱盐酸盐，别名为祛痰碱、北美山梗菜碱、半边莲碱等，为中枢兴奋药，具有药效作用时间短，使用剂量安全范围大，副作用惊厥现象少等特点。化学名为1-甲基-2（β-羟基-β-苯基乙基）-6-苯甲酰甲基哌啶盐酸盐。它主要的临床用途为新生儿窒息，吸入麻醉药及一氧化碳中毒引起的呼吸抑制以及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭等症状[8]。作用时效短暂，药效仅仅维持数分钟，其安全范围大，副作用少，目前仍应用于临床。苯甲酰乙酸钾是合成洛贝林的重要中间体，多数药企都有此药物的中间体生产线，根据市场调查和企业咨询，笔者获取了相关中间体的市场需求和合成技术路线，依此为依据设计学生实验（见图5），让学生了解企业的最新动态，了解市场技术和应用前景。第一步：酰化反应。具体实验操作步骤和实验反应现象：在250mL四口瓶中加入50mL氢氧化钠溶液（14%），冰浴降温，将反应温度控制在12℃~19℃之间，然后缓慢滴加乙酰乙酸乙酯8mL，此时反应瓶中出现白色膏状物，接着滴加10mL苯甲酰氯，再加入50mL氢氧化钠溶液，整个反应体系为黄色混浊状，保持温度不变，搅拌30min，溶液颜色变为浅黄色混浊液体，将反应温度升高至28℃，加入7mL氨水和7mL饱和氯化铵溶液，浅黄色反应液中迅速产生大量的均匀小油珠，此时将反应温度升至38℃~43℃，继续搅拌10min，随着反应的不断进行，反应液中油珠的数量不断地变多。控制反应温度，将反应温度降低至20℃，反应静置3h，此时油珠会逐渐聚集到反应瓶的瓶底，颜色变为橙黄色。将反应全部倒入分液漏斗中，静置后，液面呈现出水相和油相，上层水相整体为浅黄色，液面上附着有少量的油珠，油相沉在下层，油相颜色为橙黄色，将油相分离，即得苯甲酰乙酸乙酯。第二步：水解反应。具体操作流程与反应现象：将第一步反应合成得到的苯甲酰乙酸乙酯全部加入到60mL氢氧化钾溶液中，冰浴降温，反应温度控制在0℃~5℃之间，搅拌30min，0℃放置冰箱，抽滤，滤饼为橙黄色成团粘油，滤液为澄清的黄色液体，即苯甲酰乙酸钾，收率为80%。苯甲酰乙酸钾的合成操作简便、收率高，适合充当学生实验在学校里开展，不仅可以丰富学生的视野范围，同时还能提高学生的动手热情，提升教学质量。
3变换考察方式，增强考核灵活性
目前，药物化学的常规考核方式是笔试，但它仅仅体现的是学生对书本理论知识的掌握情况，不适合评价学生整体的学习效果，缺乏客观性和全面性。为此，笔者尝试将考核方式进行变换，采取过程考核方式对学生进行整体考核[9]。
3.1小组课后作业考核
该部分考核结果占总成绩的30%，教师将学生分为6个小组，由小组的成员进行自觉分工，完成教师布置的课后任务，最终教师将小组分工情况、作业完成情况和学习心得进行汇总。教师将所有小组的课后作业进行纵向对比，各小组互相打分，确定每组的作业成绩。3.2教学做一体化考核该部分占总成绩的20%，成绩主要由学生对于案例的理解和课堂表现决定。
3.3操作实践考核
该部分占总成绩的50%，成绩主要由学生在案例具体操作中的动手能力决定。具体评分细则如下：以案例教学中3-甲基-4-硝基苯甲酸为例，如果实验操作过程中，教师最终产物的收率为80%，则以此为标准对学生进行考核；若学生操作后所得产物收率为70%，则学生的操作成绩为87.5（学生操作收率/80%×100）；若学生操作所得产物收率为40%，则学生操作成绩为50分。将考核成绩与具体的实验操作结果相联系。
4教学反思
药物化学是一门将有机化学与药物合成相结合的课程，讲究合成艺术和设计灵感。笔者在教学实践中发现，将书本理论知识与企业生产实践结合以后，可以显著提高学生的学习积极性[10]，学生更加愿意去思考、构思、组织、沟通和准备实践，课堂氛围变得更加活跃，学生的课程配合程度较以往明显提高。通过笔者的教学尝试，逐步形成了一种让学生接受并愿意主动配合的教学方法。
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作者：亓亮 陈熙 张子怡 肖林霞 单位：江苏医药职业学院