摘要：构效关系是先导化合物修饰、新型药物设计的基础，在药物化学教学中具有至关重要的作用。由于其多样性和复杂性，学生的掌握情况不理想。本文针对这一问题对药物的构效关系进行归纳分类，总结为“三部分一核心多构型”三类，每一类都进行举例讲解，为学生更好地理解与掌握药物化学的构效关系提供一种可行的方式。
关键词：药物化学；构效关系；三部分；一核心；多构型
药物是一类特殊的有机化合物，对应的化学结构反应了药物的本质[1]，药物的化学结构对其生理功能和效应起决定性作用[2]。药物化学是一门着重研究药物的构效关系，并通过研究生物体与化合物之间的相互作用过程，从分子水平上解析药物作用方式和作用机理的学科[3~5]，为药剂学、药理学、药物分析等提供理论支撑[6,7]。因此，掌握各大类化学药物的构效关系是制药工程专业本科生学习药物化学的基本要求[3]。药物的构效关系是探寻药物的生物活性与其化学结构间依赖关系规律的依据。通过研究药物（包括激动剂和拮抗剂，底物和抑制剂）的构效关系，来推测药物的作用机制和受体（及酶）的结构，并在此基础上进行合理的药物设计，从而提高研究药物的成功率[8]。除了生物活性与化学结构存在关系，药物的体内吸收、分布、排泄等药物动力学性质[8]，药物的体内代谢和药物的毒副作用方面与化学结构也存在着密切的关系。例如，药物的化学结构与药物动力学性质具有一定的关联，药物分子进入体内先进行氧化、还原、水解、羟基化，而引入或使分子暴露极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等），再与内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。因此，药物功效与结构之间的一一对应关系，在药物的研发与应用中具有重要作用[9~11]。依据文献报道以及同行之间的交流发现，在国内各大高校的药物化学教学过程中，由于课时较少、课程内容较多等原因，药物的构效关系的讲解时间不足，本科生的药物专业知识有限，学生只能死记硬背，经常出现不同药物的构效关系混淆的情况。并且，药物的构效关系研究在20世纪60年代才有了初步的进展，直到现在，只有部分类型药物的构效关系是明确的，尤其是随着新型先导化合物的出现与结构改造，药物的构效关系变得更为复杂。例如，小檗碱衍生物不仅仅用于常见的细菌或病毒感染，在治疗糖尿病、肿瘤和阿尔茨海默症等方面显示了良好的药理活性，这些新的疗效便是依赖于小檗碱的结构改造[12]。已有研究证明，小檗碱的抗肿瘤活性的基础是C环季铵结构[13]，C9位去甲基是抗肿瘤活性的必需结构[14]。现有文献中，对药物的构效关系进行系统全面解析的文献较少。因此，为了解决以上问题，笔者针对目前药物化学教材中明确构效关系的药物，自己总结了“三部分一核心多构型”，希望可以为学生的学习提供帮助，也为相关的科研工作者提供参考。“三部分一核心多构型”即药物化学教材中多种构效关系大致分为3类，第一类为药物由三个必需部分组成，缺一不可，每个部分的官能团变化对药物活性产生某些影响；第二类为药物由一个必需的核心组成，核心不同的C位或N位有多种取代，以及不同取代对药物稳定性、亲水性等影响不同；第三类为药物含多种构型。
1“三部分”
在药物化学教材中，根据活性不同将药物分为17类（章）进行介绍，其中有十几种类型药物构效关系属于第一类，包含局部麻醉药、镇痛药、解痉药、肾上腺素受体激动剂、肾上腺素β受体阻滞剂、他汀类药、组胺H2受体拮抗剂、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、苯氧乙酸类药、组胺H1受体拮抗剂、唑类抗真菌药、血管紧张素Ⅱ受体（AⅡ）拮抗剂。这一类的药物根据作用位点的不同分为两类：与受体结合的激动剂或拮抗剂，与酶作用的抑制剂。1.1与受体结合的药物第一类药物结构由三部分组成，左右两个活性部位由中间的碳链连接臂相连，与受体相互作用发挥药效。图式1(B)为镇痛药三个部位作用及其与受体的结合。吗啡为最早使用的中枢性镇痛药，来自于植物罂粟的吗啡结构中含有菲环的五环结构，吗啡的构效关系如图式1(A)所示，后期对天然吗啡的结构进行改造发现五环结构并非镇痛药的必需结构。镇痛药的一般结构特征为：（1）分子中具有一个平坦的芳环结构；（2）存在一个碱性中心，在生理pH条件下主要以阳离子的形式存在；（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突于平面的正前方。镇痛药的三个结构特征与其镇痛机理相关，即与阿片受体结合抑制痛觉神经传送递质P物质的释放。其中药物的芳环结构可以与阿片受体的平坦结构通过范德华力相结合；药物的哌啶环或其类似结构与阿片受体的一个方向合适的空穴相契合；药物的阳离子碱性中心与阿片受体上阴离子部位静电结合，此为镇痛药的受体结合说。与受体作用的肾上腺素受体激动剂也分为三个部分，如图式2所示，肾上腺素受体激动剂分为：取代苯环结构部分（I）；中间碳链部分（II）；氨基部分（III）。部分Ⅰ上的苯环是与β受体结合的关键结构，如果有羟基取代，激动作用增强，但是作用维持时间较短；而没有羟基取代，激动作用减弱，但是维持的时间长。部分Ⅱ是与受体的结合基团，β碳原子的R构型的活性远远高于S构型，α碳上有甲基取代会明显延长作用时间。部分Ⅲ是与α受体作用的关键部位，氨基在生理条件下形成正离子与α受体上的负离子静电结合。咪唑啉类α2A-肾上腺素能受体的定量关系与此类似[15]。1.2与酶作用的药物药物的作用位点除受体之外，还有部分为酶。如图式3所示，ACE抑制剂的三个结构部分为：①与ACE的正电子以离子键结合的阴离子部分；②与ACE的供氢部分以氢键结合的羰基部分；③与酶的锌离子结合的阴离子部分。部分①末端氨基酸部分为L构型，部分③与疏水性基团相连，例如芳烃基、脂烃基使药效增强，巯基、羧基、磷酸基酯化可以增加稳定性，延长作用时间，降低副作用。除了如上所示的吗啡和镇痛药、肾上腺素受体激动剂、ACE抑制剂的构效关系符合“三部分”构型原则，麻醉药、解痉药、肾上腺素β受体阻滞剂、他汀类药、组胺H2受体拮抗剂、苯氧乙酸类药、组胺H1受体拮抗剂、唑类抗真菌药、血管紧张素Ⅱ受体（AⅡ）拮抗剂药物结构也符合“三部分”构型，如图式4所示。
2“一核心”
“一核心”类药物的构效关系中关键的是具有一个核心的部位，核心结构的不同位点可能会有不同的取代基团，相应的活性等发生改变。这一类药物一般具有一个母体结构，分类通常按照结构进行命名。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂主要用于治疗高血压、心绞痛、冠心病等[16]，结构如图式5所示。该类药物的核心结构是1,4-二氢吡啶环；2,6位以低级取代烃为宜，2位或6位引入亲水性基团，作用时间延长；3,5位以羧酸酯取代活性最好，两个酯基不同时的降压作用强于酯基相同的化合物，若为吸电子基取代，可由拮抗剂变为激动剂；4位常为苯环取代，主要是控制构型，苯环上邻位或间位常有吸电子取代基；3,5位的酯基不同时4位碳具有手性，S构型比R构型具有更高活性。磺胺类抗真菌药通过竞争性地拮抗对氨基苯甲酸干扰叶酸的生成，从而产生抑菌作用，其结构如图式6所示。该类药物的活性必需基团为对氨基苯磺酰胺，氨基必需与磺酰胺基在苯环的对位上；其他芳环代替苯环使得活性降低；磺酰氨基（N1）显弱酸性，单取代化合物的活性增强；氨基（N4）被取代之后，在体内需要转化成氨基才有效。除了二氢吡啶类钙通道阻滞剂和磺胺类抗真菌药的构效关系满足“一个核心”的规则之外，丁酰苯类抗精神病药、3,5-吡唑烷二酮类抗炎药、磺酰胺类利尿药、青霉素类衍生物、喹诺酮类抗真菌药、磺酰脲类抗II型糖尿病药、格列酮类抗II型糖尿病药(图式7)的构效关系也满足“一核心”规则。
3“多构型”
“多构型”类药物构效关系中核心部位是一类化合物，与“一核心”类药物类似的是核心结构的多个位点的取代会影响化合物的活性。这一类的药物种类相对少一些，有雄性激素和同化激素类药物、雌激素类药物等。这一类药物通常没有固定的结构，但都具有对应的活性。雄性激素是维持雄性生殖器官发育及促进第二性征发育的物质，对其结构改造得到的具有蛋白同化活性的同化激素，这一类的药物的结构种类较多，如图式8所示为合成雄激素。具有雄性激素活性的物质必须是5α-雄甾烷类；引入3-酮基或3α-羟基均可增强活性，在17α位引入羟基则失去活性，而17β位引入羟基则活性最强；雄甾烷环的扩大或缩小都会引起活性的降低或丧失；雄甾烯结构中除了4和9位引入卤素，其他都会降低活性，19位去甲基可以增强同化作用，降低雌激素作用。雌激素的结构专属性很小，多种类型的结构均具有雌激素活性。
4结论
药物的构效关系是药物化学的中心内容，也是药物的设计的基础，但是书本上构效关系内容繁复，学生学起来比较吃力。因此，对书本构效关系进行归纳总结便于学生系统的学习与记忆，降低了学习的难度。本文将书本的构效关系分为3类，第一类“三部分”为由三个部分组成的药物；第二类“一核心”为药物具有一个必需结构，结构上的修饰会影响药物的活性等；第三类“多构型”为具有某一活性的药物种类很多，不方便归纳总结，这一类的药物种类较少，所以对于这一类的药物需要学生多学习记忆才能更好的掌握。通过如上的分类，在讲解药物化学的时候进行分类讲解，便于学习掌握。
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作者：李玲 王宗成 罗小芳 覃佐东 单位：湖南科技学院